Dit is het verhaal van Jan Six, zijn familie en zijn vele levens. Zijn portret geldt als het mooiste dat zijn vriend Rembrandt ooit maakte, het hangt – uniek – nog steeds in het familiehuis aan de Amstel. Jan kende iedereen in het 17e-eeuwse Amsterdam, van Vondel tot Spinoza. Maar wat ging er werkelijk om in het hoofd van deze 17e-eeuwse patriciër en kunstverzamelaar? Zijn kladboek is bewaard gebleven in het rijke familiearchief: duizenden aantekeningen, variërend van recepten, anekdotes en godsdienstige beschouwingen tot zeldzaam schunnige grappen. Na hem kwamen nieuwe mannen: binnen de familie Six heet de oudste zoon van de oudste zoon altijd weer Jan Six, tot de dag van vandaag. Ze werden burgemeester en wetenschapper, ze verwierven grote rijkdom en strompelden soms ook weer gebocheld, arm en eenzaam door het leven. Het is allemaal verstopt in datzelfde familiehuis: in eindeloze correspondenties, door vier eeuwen heen, over kleine en grote zaken – zelfs met George Washington – in dagboeken en notities en in alles wat de Sixen verder bewaarden, tot hun balboekjes toe.
 
De levens van Jan Six is het verhaal van een Amsterdamse elitefamilie door vier eeuwen heen. Het is tegelijk het verhaal van de stad en de tijdgeest, van ambities en beperkingen, van grandeur en de eeuwige angst voor de neergang.