De zevenjarige Alice moet van haar vader elke dag tegen haar zin naar skiles. Op een mistige ochtend zondert zij zich af van haar skiklasje en besluit ze de afdaling alleen te maken, maar ze komt ten val en raakt voor de rest van haar leven verlamd aan een been. Mattia is de helft van een tweeling. Hij is hyperintelligent, zijn zusje Michela is zwakbegaafd.

Als de tweeling wordt uitgenodigd voor een verjaardagspartijtje schaamt Mattia zich bij voorbaat voor het gedrag van Michela en hij besluit om haar op een bank in het park achter te laten met de opdracht dat ze daar op hem moet wachten. Als hij terugkomt is zijn zusje verdwenen en zij wordt nooit meer gevonden. Op de middelbare school kruisen de levens van Alice en Mattia elkaar en er ontstaat een merkwaardige vriendschap. Ze voelen zich vanaf de dag van hun ontmoeting verbonden, maar merken al snel hoe moeilijk het is om wezenlijk contact met elkaar te krijgen.

De eenzaamheid van de priemgetallen is het aangrijpende verhaal van een bijzondere vriendschap dat de lezer vanaf de eerste pagina in zijn greep houdt, en een grandioos debuut waarmee Paolo Giordano blijk geeft van een scherp inzicht in de complexe menselijke psyche.